Тромбоцитоз: причины повышенных тромбоцитов и лечение

Тромбоцитоз — лабораторный признак, при котором количество тромбоцитов превышает референсные значения. У взрослого здорового человека референсный диапазон укладывается в 150–400 × 10⁹/л. Согласно актуальным критериям Всемирной организации здравоохранения (пересмотр 2022 года), о патологическом повышении говорят, когда показатель устойчиво превышает 450 × 10⁹/л в двух независимых исследованиях с промежутком 7–14 дней.

Эти безъядерные клетки крови — производные мегакариоцитов, крупных предшественников костного мозга; их продукция регулируется гормоном тромбопоэтином. Изменение количества тромбоцитов часто обнаруживается случайно — при плановом клиническом исследовании, которое остаётся основным методом первичной диагностики.

• Норма у взрослого: 150–400 × 10⁹/л
• Тромбоцитоз: стойкий уровень свыше 450 × 10⁹/л
• Лёгкий — 450–700, умеренный — 700–900, тяжёлый — более 900 × 10⁹/л
• Экстремальный — выше 1000 × 10⁹/л (риск тромбозов и парадоксальных кровотечений)

Современная гематология выделяет три клинических варианта состояния:

К первичным формам относят миелопролиферативные опухоли: эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, первичный миелофиброз и хронический миелолейкоз. Реактивный тромбоцитоз — ответная реакция кроветворной системы на временный триггер; уровень тромбоцитов возвращается к норме после его устранения.

В основе первичного тромбоцитоза лежат приобретённые мутации в клетках-предшественниках мегакариоцитарного ряда. Согласно европейским регистрам миелопролиферативных неоплазий, при эссенциальной тромбоцитемии обнаруживают:

• мутацию JAK2 V617F — у 50–60% больных;
• мутацию гена CALR — у 20–30%;
• мутацию MPL — у 3–5%;
• тройной негативный профиль — у 10–15%.

Заболеваемость составляет 1,5–2,5 случая на 100 000 населения в год, пик приходится на возраст старше 50 лет, у женщин фиксируется дополнительный пик около 30 лет. Это редкая, но клинически значимая болезнь крови, требующая длительного наблюдения у гематолога. Обязательной частью диагностики сегодня служит молекулярно-генетическое тестирование.

Чаще всего встречается именно этот вариант. Причины тромбоцитоза разнообразны:

• острые и хронические инфекции (пневмония, туберкулёз, сепсис, остеомиелит);
• дефицит железа — до 30% всех эпизодов реактивного повышения;
• кровопотери (острые и хронические);
• послеоперационный период и травмы — пик показателя на 7–14-е сутки;
• удаление селезёнки (спленэктомия) — стойкое повышение на месяцы;
• злокачественные новообразования (рак лёгких, поджелудочной железы, желудка, яичников);
• хронические воспалительные заболевания — ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит;
• ряд лекарств: винкристин, эпинефрин, кортикостероиды, эпоэтины.

В отличие от первичного клонального заболевания, реактивный тромбоцитоз редко провоцирует тромбозы и регрессирует после ликвидации основной причины.

Почему возрастает количество тромбоцитов? Главные механизмы — усиленный синтез клеток в костном мозге под действием цитокинов (прежде всего интерлейкина-6 и тромбопоэтина) либо клональная пролиферация патологических клеток-предшественников. При системном воспалении сывороточный ИЛ-6 повышается в 5–10 раз и напрямую активирует мегакариоциты.

Дополнительные триггеры: дефицит железа (нарушение обратной регуляции тромбопоэза), интенсивные физические нагрузки (временный прирост на 30–40%), психоэмоциональный стресс, обезвоживание, восстановительный период после операций.

Симптомы тромбоцитоза возникают не всегда — у 50–60% пациентов диагноз выставляется случайно при плановом обследовании. При уровне тромбоцитов свыше 700–1000 × 10⁹/л появляются характерные признаки:

• цефалгия (головные боли), головокружение;
• парестезии — онемение и покалывание в пальцах рук и ног;
• эритромелалгия — жгучая боль и покраснение кистей и стоп;
• зрительные нарушения (мелькание «мушек», скотомы);
• кровоточивость дёсен, носовые кровотечения;
• венозные и артериальные тромбозы — у 10–25% больных эссенциальной тромбоцитемией;
• спленомегалия — у 25–50% пациентов с первичной формой.

«Парадокс тромбоцитоза» состоит в том, что при экстремально повышенном уровне тромбоцитов (выше 1500 × 10⁹/л) одновременно возрастают риски и тромбозов, и кровотечений — из-за функциональной неполноценности клеток и приобретённого синдрома Виллебранда.

Любое стабильное повышение тромбоцитов выше 450 × 10⁹/л требует консультации врача — даже без жалоб. Самостоятельно лечить состояние без выяснения причины недопустимо.

Диагностика выстраивается поэтапно. Основным скрининговым методом служит клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов и оценкой морфологии. При повторном выявлении повышения уровня тромбоцитов проводят расширенное обследование. Записаться на клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой можно в любой клинико-диагностической лаборатории.

Стандартный алгоритм обследования:

1. Повторный анализ крови через 7–14 дней.
2. Биохимический анализ крови: сывороточное железо, ферритин, трансферрин, СРБ, ЛДГ, мочевая кислота.
3. Маркеры воспаления и поиск очагов инфекции.
4. Молекулярно-генетическое исследование: JAK2 V617F, CALR, MPL.
5. УЗИ органов брюшной полости — оценка размеров печени и селезёнки.
6. Трепанобиопсия костного мозга с гистологией — при подозрении на клональное заболевание.

Если повышение показателей сохраняется и вторичные причины исключены, целесообразна консультация врача-терапевта для определения дальнейшей маршрутизации к гематологу.

Диагноз клонального тромбоцитоза в форме эссенциальной тромбоцитемии правомочен при сочетании всех 4 больших критериев либо первых 3 больших и 1 малого:

• Большой критерий 1. Количество тромбоцитов не менее 450 × 10⁹/л.
• Большой критерий 2. Морфологически — пролиферация мегакариоцитарного ростка с увеличением числа крупных, зрелых мегакариоцитов с многодольчатыми ядрами; без значимого роста гранулоцитарного или эритроидного ряда; без выраженного фиброза (ретикулиновый фиброз степени MF-1 допустим).
• Большой критерий 3. Несоответствие критериям ВОЗ для BCR-ABL1-положительного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза, миелодиспластических синдромов и других миелоидных опухолей.
• Большой критерий 4. Наличие мутации JAK2, CALR или MPL.
• Малый критерий. Наличие клонального маркера или отсутствие данных за реактивный тромбоцитоз.

Эссенциальная тромбоцитемия — самостоятельная нозология из группы хронических миелопролиферативных опухолей, тогда как реактивный тромбоцитоз — лишь лабораторный синдром. Лечение причины тромбоцитоза напрямую зависит от корректной дифференциации.

Лечение тромбоцитоза требует индивидуального подхода. При реактивном варианте достаточно устранить основной триггер: восполнить дефицит железа, пролечить инфекцию, скорректировать сопутствующую болезнь. Уровень тромбоцитов нормализуется в течение 2–12 недель.

При первичном заболевании ключевая задача — снижение риска тромбоэмболических осложнений. Тактика определяется группой риска:

• низкий риск (моложе 60 лет, без тромбозов в анамнезе, JAK2-негативный) — наблюдение или низкие дозы аспирина;
• промежуточный риск — индивидуальный подбор схемы;
• высокий риск (старше 60 лет, тромбозы в анамнезе, мутация JAK2) — циторедуктивная терапия.

Для стратификации больных эссенциальной тромбоцитемией используют валидированную международную шкалу IPSET-thrombosis. Сумма баллов формируется из 3 параметров: возраст старше 60 лет — 1 балл, тромбозы в анамнезе — 2 балла, мутация JAK2 V617F — 2 балла. Сумма 0 баллов соответствует очень низкому риску (тромбозы у <1% в год), 1 балл — низкому (1,0–2,3%), 2 балла — промежуточному (около 2,4%), от 3 баллов — высокому (3,6–4,2% в год). Шкала помогает врачу принимать решение о назначении циторедуктивной терапии и антиагрегантной защите.

Чтобы лечить клональный тромбоцитоз и снижать повышенное количество клеток, применяют:

• гидроксикарбамид (гидроксимочевина) — препарат первой линии, обеспечивает снижение уровня на 30–50% за 4–6 недель; эффективен у 80% пациентов;
• анагрелид — селективный ингибитор созревания мегакариоцитов, эффективен у 70–80% больных, особенно у молодых;
• интерферон-альфа (включая пегилированные формы) — препарат выбора у пациентов до 40 лет и при беременности; молекулярный ответ — у 20–30%;
• руксолитиниб — ингибитор JAK2 при резистентных формах;
• ацетилсалициловая кислота 75–100 мг/сут — антиагрегантная защита при отсутствии противопоказаний.

В соответствии с рекомендациями ESMO 2023 года и клиническими рекомендациями Минздрава РФ, на фоне терапии каждые 3–6 месяцев выполняется молекулярно-генетический мониторинг и контроль гематологического ответа.

У ребёнка тромбоцитоз регистрируется в 3–13% анализов крови. В 95–98% наблюдений состояние имеет реактивный характер: на фоне ОРВИ, бактериальных инфекций, болезни Кавасаки, железодефицитной анемии, после хирургических вмешательств.

Первичный тромбоцитоз у ребёнка — крайне редкое явление: менее 1 случая на 1 миллион детей в год. Лечение реактивных форм у ребёнка ориентировано на основную болезнь; уровень тромбоцитов часто нормализуется в течение 4–8 недель после выздоровления. Циторедуктивная терапия в педиатрии назначается только при подтверждённом клональном заболевании и проводится под контролем детского гематолога.

При реактивном варианте прогноз благоприятный — состояние разрешается за 2–12 недель после устранения триггера. При эссенциальной тромбоцитемии медиана выживаемости при адекватной терапии приближается к общепопуляционной (15–20 лет), однако возрастают риски:

• венозных и артериальных тромбозов — 10–25% за 10 лет;
• трансформации в миелофиброз — 5–15% за 15 лет наблюдения;
• перехода в острый миелоидный лейкоз — 1–5% за 15 лет (выше при длительном приёме гидроксикарбамида в больших дозах);
• больших кровотечений — 3–10%, преимущественно при уровне свыше 1500 × 10⁹/л.

Специфической профилактики первичных клональных форм не существует. Чтобы снизить риск реактивного тромбоцитоза и его осложнений, важно:

• своевременно лечить инфекции и хронические воспалительные заболевания;
• контролировать уровень железа и ферритина (особенно при обильных менструациях, после операций, при вегетарианском рационе);
• отказаться от курения — на фоне повышенного числа тромбоцитов риск тромбозов возрастает в 2–3 раза;
• поддерживать адекватный питьевой режим (1,5–2 л/сут);
• проходить плановое обследование с клиническим анализом крови не реже 1 раза в год, а после 40 лет — каждые 6–12 месяцев;
• при выявленных мутациях JAK2/CALR/MPL — наблюдаться у гематолога каждые 3–6 месяцев.

Хури, Дж.Д., Солари Э., Абла О. и др. 5-е издание классификации гематолимфоидных опухолей Всемирной организации здравоохранения: миелоидные и гистиоцитарные/дендритные новообразования // лейкемия. — 2022; 36(7): 1703–1719 https://www.nature.com/articles/s41375-022-01613-1

Арбер Д.А., Орази А., Хассерджиан Р.П. и др. Международная консенсусная классификация миелоидных новообразований и острых лейкозов: интеграция морфологических, клинических и геномных данных // Кровь. — 2022; 140(11): 1200–1228. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9479031/

Барбуи Т., Тиле Дж., Феррари А. и др. Новая классификация ВОЗ для эссенциальной тромбоцитемии требует пересмотра доступных данных // Blood Cancer Journal. — 2020; 10:22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7042222/

Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Редакция 2018 г. // Гематология и трансфузиология. https://www.htjournal.ru/jour/article/view/108

Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации «Хроническое миелопролиферативное заболевание неуточнённое» (рубрикатор cr.minzdrav.gov.ru). https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/313_3

Tefferi A. Эссенциальный тромбоцитоз // Справочник MSD, профессиональная версия (русскоязычная). https://www.msdmanuals.com/ru-ru/professional/ гематология-и-онкология/миелопролиферативные-заболевания/эссенциальный-тромбоцитоз